如何“玩轉(zhuǎn)”一個直徑僅五六微米的高分子微球，讓它抓取血液中的疾病標(biāo)志物，提升體外診斷技術(shù)的水平？上海交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院教授李萬萬團(tuán)隊針對這一難題探索了18年。

　　液態(tài)生物芯片是新型的高通量、多指標(biāo)生物芯片技術(shù)，被我國列入“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃中須重點突破的體外診斷技術(shù)。作為液態(tài)生物芯片的技術(shù)“核芯”，熒光微球的制備以及相應(yīng)的信號解析技術(shù)長期被國外壟斷，其技術(shù)壁壘高、制造難度大，是體外診斷領(lǐng)域典型的“卡脖子”問題。

　　“以前，除了購買進(jìn)口液態(tài)芯片檢測設(shè)備，連檢測試劑中的熒光微球都要按個數(shù)進(jìn)行購買，3-4毫克試劑的價格約5000元。”李萬萬說。如今，他的團(tuán)隊實現(xiàn)了從量子點熒光微球、檢測分析儀到配套檢驗試劑的完整全鏈條技術(shù)突破，成功創(chuàng)建了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的量子點液態(tài)生物芯片技術(shù)平臺。

　　“一滴血”即能檢測數(shù)十種疾病

　　李萬萬對中青報·中青網(wǎng)記者說，液態(tài)生物芯片對核酸和蛋白類標(biāo)志物均適用，其檢測通量大、檢測靈敏度高，50-100微升的血液即可同時分析單管樣本中的數(shù)十種目標(biāo)物，檢測效率顯著提升，研發(fā)成本降低至十分之一。

　　“熒光編碼的微球，就像顏色各異的發(fā)光小球，我們在每個小球上鏈接不同的特異性抗體，把這些小球投入血液樣本中‘抓取’疾病標(biāo)志物，再通過機(jī)器解析，就能回答‘有沒有’和‘有多少’的問題，從而幫助醫(yī)生診斷。”李萬萬說。

　　李萬萬團(tuán)隊在國際上率先提出量子點熒光編碼微球的膜乳化法制備策略。其中，量子點是2023年獲得諾貝爾化學(xué)獎的明星發(fā)光材料，其光學(xué)調(diào)節(jié)能力強(qiáng)，發(fā)光顏色純、效率高，可顯著提升熒光微球的編碼能力，獲得超過100種的編碼信號；同時，通過膜乳化制備策略得到的熒光微球，粒徑均一、可控，表面可連接多種生物分子，為高通量的多指標(biāo)檢測奠定堅實基礎(chǔ)。

　　花10年時間“馴服”光

　　十八年磨一劍。其間，李萬萬團(tuán)隊用了十年的時間研究怎樣“馴服”光。

　　“量子點熒光編碼微球的技術(shù)難點，在于微球表面生物試劑的偶聯(lián)和微球內(nèi)部量子點的負(fù)載。我們在研發(fā)過程中，控制量子點的摻雜劑量、微球尺寸和熒光穩(wěn)定性是技術(shù)成功的關(guān)鍵。”李萬萬說。

　　從理論上來講，通過紅、綠、藍(lán)三種光的三原色，排列組合出上百種代表不同疾病標(biāo)志物的發(fā)光材料不難。然而，由于不同顏色發(fā)光材料之間的光譜重疊，會出現(xiàn)嚴(yán)重的能量轉(zhuǎn)移，并不會產(chǎn)生“1+1=2”的效果，使得編碼微球的熒光信號無法預(yù)測。

　　因此，李萬萬團(tuán)隊通過迭代實驗，使用量子點作為編碼元素，對發(fā)光材料的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改變，從而切斷了不同顏色之間的能量轉(zhuǎn)移通道。

　　“讓量子點‘聽話’地進(jìn)入微球，并長期穩(wěn)定地居住——這是另外一個難點。”李萬萬說，位于微球內(nèi)部的量子點，就是它的“身份證”，代表不同的疾病標(biāo)志物，當(dāng)血液樣本通過檢測儀器的時候，激光束會照射在每個微球上并發(fā)生反應(yīng)，量子點能反映出樣本是否有該種疾病標(biāo)志物，而微球表面的熒光材料則能反映該標(biāo)志物的強(qiáng)弱。

　　科研成果與轉(zhuǎn)化落地的距離

　　經(jīng)歷了從“0”到“1”的科研階段，李萬萬團(tuán)隊也發(fā)展壯大到如今的100多人。

　　“2016年前后，我們已經(jīng)基本掌握了該技術(shù)的原理，但是當(dāng)科研成果真正轉(zhuǎn)化落地時，我們發(fā)現(xiàn)理論和實踐之間還是有很大差距的。”李萬萬說。

　　這條科研成果轉(zhuǎn)化之路，他們摸索了近8年。

　　該團(tuán)隊聯(lián)合浙江東方基因公司，成立了“東方基因—上海交大體外診斷新材料與技術(shù)研發(fā)中心”，自主研發(fā)出目前國際上唯一采用單激光技術(shù)的全自動液態(tài)生物芯片系統(tǒng)。該系統(tǒng)具有體積小、全自動、通量高等優(yōu)點。目前，系列檢測儀和配套檢測試劑盒，已經(jīng)獲得歐盟CE認(rèn)證和中國NMPA醫(yī)療器械注冊證15項。

　　出生于1995年的劉心怡，是李萬萬團(tuán)隊的博士后。2018年，她第一次去東方基因位于浙江省安吉縣的工廠時，就被車間內(nèi)大型標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)的場景所震撼：“原來我們在實驗室里搗鼓出來的小試紙，進(jìn)入規(guī)模化的生產(chǎn)車間之后還有著如此精密的流程。正是通過和一線技術(shù)人員的溝通，才知道他們實操過程中的關(guān)注點，這是我從文獻(xiàn)或?qū)嶒炇覠o法獲知的。”

　　劉心怡說，當(dāng)實驗室小規(guī)模的制備，放大到公斤級甚至更高級別的生產(chǎn)規(guī)模，會遇到很多難題，“比如你不能要求所有的車間工人的操作精度都像實驗室的研究人員一樣高”。

　　“搞科研追求的是‘個性’，而轉(zhuǎn)化落地生產(chǎn)更需要‘共性’。”李萬萬認(rèn)為，材料學(xué)是應(yīng)用型學(xué)科，能夠以成果為導(dǎo)向、讓材料真正為人所用才是科研的意義和自己堅持下去的動力。

　　在實驗室和工廠的往返之間，劉心怡也找到了科研和實踐之間的平衡點。“當(dāng)我們做成果轉(zhuǎn)化的時候會遇到一些具體的科學(xué)問題，這些問題背后的機(jī)制或它延伸出來的創(chuàng)新應(yīng)用，能給我科研的靈感和方向。”

　　2023年10月的一天，李萬萬一改往常嚴(yán)肅的表情，高興地拿回一摞醫(yī)療器械注冊證。“也就是那一天，我心里的一塊石頭終于落地了！我們這么多年的努力終于有了收獲。”劉心怡說。

　　她同時表示，這塊石頭是他們科研轉(zhuǎn)化道路上的一塊基石，以后還有更長遠(yuǎn)的路要走。

　　中青報·中青網(wǎng)記者 王一迪 來源：中國青年報