原標題：新冠疫苗是怎樣“升級”的

　　新冠病毒自出現以來(lái)一直在變異之中，給人們帶來(lái)了很多新挑戰。而針對新冠病毒變異株，新冠疫苗升級的各種研究也一直在緊鑼密鼓進(jìn)行之中。

　　5月1日，由國藥集團中國生物北京生物制品研究所研發(fā)的奧密克戎變異株新冠病毒滅活疫苗序貫免疫臨床研究，在浙江杭州正式啟動(dòng)。志愿者們經(jīng)過(guò)相關(guān)檢測、知情同意、基礎體檢、血液采樣等環(huán)節后，在樹(shù)蘭（杭州）醫院接種了奧株新冠滅活疫苗。這是全球首支進(jìn)入臨床試驗的、針對奧密克戎變異株的新冠病毒滅活疫苗。

　　病毒變異，疫苗也可以變

　　疫苗的研發(fā)無(wú)論有多少種技術(shù)路線(xiàn)，都是要利用新冠病毒作為抗原，有的是利用滅活的新冠病毒作為抗原，有的是利用新冠病毒的某一部分，如外殼、包膜的一部分，或特殊部位的一部分，如新冠病毒刺突蛋白上的幾十種受體結合域作為抗原。

　　刺突蛋白是新冠病毒與人體（宿主）細胞結合的重要結構，刺突蛋白的基因突變不僅會(huì )改變病毒的傳染性、致病性和毒性，也會(huì )導致機體的免疫應答產(chǎn)生變化，如中和抗體產(chǎn)生的多與少。

　　現在，新冠病毒的變異主要是刺突蛋白上的受體結合域發(fā)生了多種變化。目前，引發(fā)全世界新冠疫情的主要病原體是奧密克戎變異株的分支BA.2，它有50多個(gè)氨基酸突變，其中29個(gè)存在于刺突蛋白上。

　　疫苗研究是以病毒和病毒的部分構件（如刺突蛋白上的一些突變）作為抗原，如果病毒發(fā)生了變化，就要以變化的病毒作為原件，這樣的疫苗接種后，才能刺激人體的免疫系統識別變異的病毒，并產(chǎn)生足夠量的中和抗體，以阻止病毒入侵人體細胞。

　　當病毒變異后，只有以滅活的全病毒作為抗原，或以刺突蛋白上變異的氨基酸作為抗原來(lái)研發(fā)疫苗，才會(huì )有的放矢。這種情況有點(diǎn)像每年的流感疫苗，由于流感病毒包膜上的主要抗原血凝素和神經(jīng)氨酸酶有變化，而且這兩種抗原有幾十種組合，因此每年都要根據流感病毒的變化重新研發(fā)疫苗。未來(lái)，多變的新冠病毒也會(huì )促使人們頻頻研發(fā)不同的疫苗，來(lái)應對變異的病毒所引發(fā)的疫情。

　　我國研發(fā)奧株疫苗的技術(shù)路線(xiàn)

　　老疫苗是以新冠病毒原始株為抗原研發(fā)的疫苗。因此，老疫苗可統稱(chēng)為1.0版，新疫苗是以變異的病毒為抗原研發(fā)的，可以統稱(chēng)為2.0版。

　　新冠變異病毒株比較多，現在引發(fā)感染和發(fā)病的主要是奧密克戎變異株，因此，以?shī)W密克戎變異株為抗原研發(fā)的疫苗，即奧株疫苗就成為新疫苗的代表。

　　疫苗的5種技術(shù)路線(xiàn)可以產(chǎn)生不同的疫苗，在1.0版本中有這5個(gè)類(lèi)型的疫苗，即將研發(fā)出來(lái)的2.0版本也將會(huì )有這5類(lèi)疫苗。它們分別是：滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和核酸疫苗。

　　我國過(guò)去以新冠病毒的原始株為抗原研發(fā)疫苗，生產(chǎn)得最多的是滅活疫苗，包括國藥集團中國生物北京生物制品研究所研發(fā)的滅活疫苗和北京科興中維生物技術(shù)有限公司的滅活疫苗，分別簡(jiǎn)稱(chēng)為國藥疫苗和科興疫苗。目前我國研發(fā)的2.0新疫苗奧株疫苗也是以滅活疫苗為主，即以滅活的奧密克戎全病毒作為抗原。

　　4月26日，中國國家藥品監督管理局正式批準科興控股生物、國藥集團中國生物基于奧密克戎變異株研制的新冠病毒滅活疫苗進(jìn)入臨床研究，用以評價(jià)新冠病毒變異株疫苗在各類(lèi)人群中的安全性和免疫原性。這是全球最早獲批進(jìn)入臨床的奧密克戎株滅活疫苗。

　　一種疫苗在經(jīng)過(guò)動(dòng)物試驗之后，還必須經(jīng)過(guò)人體1-3期臨床試驗，才能正式獲批，用于疾病防治。此前對動(dòng)物試驗的結果顯示，科興奧密克戎變異株滅活疫苗安全有效。與此同時(shí)，國藥集團中國生物利用新建的P3高等級生物安全實(shí)驗室，完成了奧株毒種的篩選、傳代、擴增，建立了三級毒種庫，完成了工藝驗證、多批規模化產(chǎn)品的制備、質(zhì)量標準研究、動(dòng)物體內安全性評價(jià)和免疫原性研究。結果顯示，國藥奧株新冠滅活疫苗可以針對奧株及多種變異株產(chǎn)生高滴度中和抗體。

　　在獲得批準后，中國生物公司和科興公司都將采用隨機、雙盲、隊列研究的形式，在已完成2或3劑新冠疫苗接種的18歲及以上人群中進(jìn)行免疫臨床研究，以評價(jià)奧密克戎變異株新冠病毒滅活疫苗的安全性和免疫原性。

　　與此同時(shí)，我國2.0新疫苗奧株疫苗的研發(fā)中也有重組蛋白疫苗路線(xiàn)。重組蛋白新冠疫苗就是對奧密克戎變異株刺突蛋白受體結合域的天然結構特征進(jìn)行生物學(xué)解析和計算，采用基因工程技術(shù)重組病毒的抗原蛋白，以此作為抗原來(lái)生產(chǎn)疫苗，接種后可誘導機體產(chǎn)生針對奧密克戎變異株的中和抗體，阻斷病毒與人體細胞結合。中國現在研發(fā)的2.0重組蛋白疫苗是在第一代重組新冠疫苗的基礎上，通過(guò)對奧密克戎流行株突變位點(diǎn)的演化規律和免疫逃逸能力進(jìn)行計算分析，設計研發(fā)的第二代廣譜新冠疫苗。

　　4月26日，中國國家藥品監督管理局同時(shí)批準了國藥中生生物技術(shù)研究院/新型疫苗國家工程研究中心研發(fā)的奧株重組新冠疫苗進(jìn)入臨床試驗。因此中國的2.0版奧株疫苗有三種，其中滅活疫苗有兩種，重組疫苗有一種。

　　針對不同變異株的新疫苗都在研發(fā)

　　新冠病毒的變異株不僅是奧密克戎一種，未來(lái)的2.0版本新疫苗還有針對不同變異株的多種疫苗。

　　世界衛生組織的新冠病毒進(jìn)化技術(shù)咨詢(xún)組把變異病毒分為三類(lèi)：關(guān)心變體、關(guān)切變體和嚴重后果變體。目前，世界衛生組織認為嚴重后果變體尚未出現，需要重點(diǎn)監控的是關(guān)切變體，有5個(gè)，分別是：2020年12月在英國發(fā)現的阿爾法變異株；2020年12月在南非發(fā)現的貝塔變異株；2021年1月在巴西發(fā)現的伽馬變異株；2020年底在印度發(fā)現的德?tīng)査儺愔辏?021年底在南部非洲發(fā)現的奧密克戎變異株。

　　早在2021年德?tīng)査儺愔炅餍兄畷r(shí)，當年9月，中國疾病預防控制中心就從廣東、上海、北京等輸入疫情比較多的臨床樣本中，成功分離到了多株德?tīng)査局辍Ｍㄟ^(guò)連續三代的克隆純化，初步完成了疫苗毒株選育與鑒定以及三級種子庫的建立，并且做好了從實(shí)驗室進(jìn)入生產(chǎn)車(chē)間規模化生產(chǎn)前的準備。

　　只是后來(lái)疫情發(fā)生突變，奧密克戎成為傳播更快和覆蓋面更廣、引發(fā)全球疫情的主要變異株，因此研發(fā)2.0疫苗的重心轉到了奧株疫苗，德?tīng)査呙绨聪铝藭和ｆI。但是，這并非意味著(zhù)不再研究其他變異株的新疫苗。中國的各個(gè)疫苗研發(fā)單位還開(kāi)展了針對新冠病毒不同變異株的廣譜或多價(jià)重組蛋白疫苗的研究，也開(kāi)展了針對貝塔毒株、德?tīng)査局甑南俨《据d體疫苗和核酸疫苗的研發(fā)工作，一些科研單位已完成了動(dòng)物有效性和安全性實(shí)驗。

　　這些工作其實(shí)是在為未來(lái)做準備，一旦新冠病毒變異株再從奧密克戎轉到其他變異株，或產(chǎn)生新變異株，也能有備無(wú)患，迅速啟動(dòng)針對不同變異株新疫苗的研究，并進(jìn)行規模化生產(chǎn)。

　　其他國家也在研發(fā)新疫苗

　　世界上的其他國家也在研發(fā)針對新冠變異株的2.0新疫苗，其中美國華盛頓大學(xué)醫學(xué)院研發(fā)的2.0新冠疫苗已經(jīng)進(jìn)行了臨床3期試驗。

　　這種疫苗稱(chēng)為GPB510，是一種蛋白質(zhì)分子疫苗，是用部分抗原，如病原體的蛋白質(zhì)、多糖或肽制成的疫苗，實(shí)際上也可以歸類(lèi)到重組蛋白疫苗中。

　　從作用機理和研發(fā)路線(xiàn)看，GPB510是由蛋白質(zhì)納米顆粒構成，外形上是一個(gè)微小的蛋白質(zhì)球，上面布滿(mǎn)了60個(gè)新冠病毒的刺突蛋白受體結合域。這種蛋白質(zhì)納米分子疫苗在2020年底進(jìn)入研發(fā)狀態(tài)，對動(dòng)物的試驗發(fā)現，納米顆粒疫苗在低劑量下可以產(chǎn)生高水平的病毒中和抗體，后者可針對冠狀病毒刺突蛋白的多個(gè)不同位點(diǎn)產(chǎn)生免疫刺激作用并產(chǎn)生抗體，因而對新冠病毒變異株具有抗御作用。

　　GPB510疫苗對新冠變異株有刺激機體免疫系統產(chǎn)生抗體的原理在于，這種疫苗采用了新冠病毒的多種抗原成分，即刺突蛋白上的幾十種受體結合域。這些新冠病毒刺突蛋白受體結合域的蛋白分子，能刺激體內的免疫細胞產(chǎn)生中和抗體，并同時(shí)記住這些變異分子。因此，當接種疫苗后，機體免疫系統能識別新冠病毒變異株，并產(chǎn)生抗體。

　　今年4月25日，通過(guò)對4037名18歲以上成年人的多國3期臨床試驗，并比較牛津/阿斯利康疫苗Vaxzevria（腺病毒載體疫苗）的效果（研究方法是，一組給予GPB510，對照組給予Vaxzevria，分兩次間隔4周），結果發(fā)現，GPB510比Vaxzevria產(chǎn)生的保護性抗體水平更高。

　　新疫苗在研發(fā)老疫苗還管用嗎？

　　新的研究表明，盡管新冠病毒發(fā)生了變異，但老疫苗還是管用。以色列于2022年1月4日啟動(dòng)了面向高危人群開(kāi)放第四次新冠疫苗的接種計劃，包括年齡為60歲以上的老年人及免疫缺陷人群，注射的疫苗為輝瑞BN162b2疫苗。

　　4月13日，以色列研究人員在《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了接種第四針疫苗的一項研究，顯示在奧密克戎流行期，接種了第四針新冠疫苗（老疫苗）的人，抵抗病毒的能力顯著(zhù)強于只接種過(guò)三針疫苗的同齡人。

　　這項研究的數據來(lái)自2022年1月3日至2月18日的258994名接種者，研究人員對接種過(guò)四針與只接種了三針的兩組人員進(jìn)行了各項對比，兩組參試人員的平均年齡均為72歲。

　　相較于只接種三針的人群，接種第四針疫苗的老年人有以下一些益處。在接種后的7天至30天周期內：新冠陽(yáng)性比例降低了45%；有癥狀感染比例降低了55%；新冠相關(guān)的住院率下降了68%；重癥率下降了62%；新冠相關(guān)的死亡率下降了74%。

　　在接種后的14天至30天周期內：新冠陽(yáng)性比例降低了52%；有癥狀感染比例降低了61%；新冠相關(guān)住院概率下降了72%；重癥率下降了64%；與新冠相關(guān)的死亡率下降了76%。

　　但是，也有研究表明，1.0版老疫苗的第四針對奧密克戎變異株引發(fā)的感染和發(fā)病并無(wú)太多的預防作用。3月17日，以色列謝巴醫療中心的一項研究結果顯示，在600名志愿者中有270人接種了第四劑輝瑞/莫德納疫苗，但是效果并不明顯，接種第四針的人體內抗體水平和中和抗體水平，都沒(méi)有比他們接種第三針一個(gè)月后測得的水平高，而是基本持平。

　　面對這種情況，中國需要做的還是要接種第三針。中國接種疫苗覆蓋率超過(guò)90%，全程接種率超過(guò)87%，但第三針加強免疫的接種率還應進(jìn)一步提高。因此，在等待新冠疫苗2.0版本的過(guò)程中，最好是繼續接種第三針老疫苗，對人們有保護作用，至少可以減少發(fā)病率、重癥和病死率。（張田勘）