如何實(shí)現健康老齡化，事關(guān)國家發(fā)展全局和億萬(wàn)百姓福祉。

　　因此以健康長(cháng)壽人群為研究對象，解析其健康老化分子機制，可對理解人類(lèi)健康老化保護機制提供幫助，為新型抗衰老干預技術(shù)研發(fā)提供新的指導依據。近期，中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所孔慶鵬研究員團隊的系列研究，揭示了在基因組的關(guān)鍵功能區域規避了體細胞突變、并維持特定區域的高甲基化狀態(tài)，是百歲老人長(cháng)壽的重要“秘訣”。

　　會(huì )在關(guān)鍵功能區域規避體細胞突變

　　隨著(zhù)人類(lèi)年齡的增長(cháng)，往往伴隨著(zhù)體細胞突變的逐步積累。這種積累，被認為是衰老相關(guān)疾病的重要驅動(dòng)因素。

　　但包括大部分百歲老人在內的長(cháng)壽人群，雖已極度衰老，卻仍保持相對健康。流行病學(xué)調查還顯示，大部分百歲老人在其超長(cháng)的壽命中保持相對健康，這表明他們有能力抑制某些嚴重的與年齡相關(guān)的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病和阿爾茨海默病等。這與極端高齡時(shí)體細胞突變積累進(jìn)而誘發(fā)衰老相關(guān)疾病的推論相矛盾。

　　“基于此前的研究，我們認為一種可能的解釋是，大部分百歲老人具有獨特的體細胞突變分布模式，逃避了與人類(lèi)健康和生存密切相關(guān)的基因組區域中的有害突變事件。”孔慶鵬說(shuō)。為檢驗這一觀(guān)點(diǎn)，孔慶鵬團隊聯(lián)合重慶醫科大學(xué)寸玉鵬教授團隊，開(kāi)展了一項特別的全基因組測序，樣本來(lái)自73名女性百歲老人和51名隨機的女性普通對照個(gè)體的外周血。

　　“我們發(fā)現，雖然這些百歲老人攜帶的基因組體細胞突變數目相比對照組無(wú)明顯差異，但是其攜帶突變的有害程度，顯著(zhù)小于對照組。”中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所博士王昊天說(shuō)，這些百歲老人在轉錄調控相關(guān)區域、轉錄活性區域、人類(lèi)必需基因等基因組區域，攜帶的突變基因普遍較少。

　　有趣的是，研究人員還發(fā)現基因組上存在一些區域，百歲老人在這個(gè)區域表現為極度保守，即不發(fā)生體細胞突變；但在對照人群中，卻與之相反。這些區域或其中的一部分，發(fā)生任何突變都是高度有害的。“深入分析顯示，這些區域的功能相對重要。這也意味著(zhù)這些百歲老人無(wú)意中規避了與人類(lèi)健康密切相關(guān)的這些重要功能區域的有害突變。”孔慶鵬說(shuō)。進(jìn)一步分析發(fā)現，這些百歲老人的體細胞突變較少來(lái)源于修復缺陷，且其DNA修復相關(guān)基因的整體表達水平顯著(zhù)上升。這些證據顯示，較強的損傷修復能力可能是他們能在關(guān)鍵區域規避突變的原因。此項研究通過(guò)全基因組測序揭示了百歲老人體細胞突變具有風(fēng)險規避的特征。相關(guān)論文發(fā)表在《老化細胞》上。

　　存在大量特異高甲基化位點(diǎn)

　　“健康長(cháng)壽抑或過(guò)早衰老，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果。”中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所肖富輝副研究員說(shuō)，研究顯示，這其中遺傳因素的影響約占15%—35%。表觀(guān)遺傳學(xué)是連接環(huán)境與遺傳的橋梁，其中DNA甲基化的高低，與衰老及老年病發(fā)生關(guān)系密切。

　　孔慶鵬團隊聯(lián)合海南醫學(xué)院蔡望偉教授團隊，利用全基因組DNA甲基化測序技術(shù)，構建了海南省不同年齡段個(gè)體高覆蓋、無(wú)偏差的單堿基分辨率甲基化圖譜。研究的外周血樣本來(lái)自57例年齡在102歲左右的百歲老人、22例年齡在74歲左右的年長(cháng)對照組和32例年齡在58歲左右的中年對照組。

　　該數據覆蓋了超過(guò)人類(lèi)基因組84%的2360余萬(wàn)個(gè)胞嘧啶—鳥(niǎo)嘌呤位點(diǎn)。進(jìn)一步分析發(fā)現，與年長(cháng)對照組相比，百歲老人存在大量的特異高甲基化位點(diǎn)，而在中年向老年轉變過(guò)程中，這些位點(diǎn)傾向于隨著(zhù)衰老甲基化水平逐漸降低。分析發(fā)現這些位點(diǎn)顯著(zhù)富集在以H3K9me3修飾為標志的組成型異染色質(zhì)區域。

　　“異染色質(zhì)丟失是衰老的重要驅動(dòng)力，而高甲基化有助于維持其穩定。”孔慶鵬說(shuō)，此外，他們還發(fā)現，百歲老人這些高甲基化的區域所含轉座子傾向低表達，且在其周邊一定范圍內的許多老年病基因呈現低表達。這項研究表明，基因組特定區域的高甲基化，可能通過(guò)維持異染色質(zhì)穩定，進(jìn)而促進(jìn)人類(lèi)健康老化。相關(guān)研究成果發(fā)表在國際期刊《國家科學(xué)評論》上。（記者 趙漢斌）